基于自身抗体的肿瘤标志物研究起源
早在上世纪60年代，Robert W. Baldwin就已经证实在癌症发展的早期，人体免疫系统可以产生自身抗体。癌症研究领域一个被广泛接受的观点是，在肿瘤细胞发生和发展的早期产生了基因突变、异位或重组，相关的抗原释放后被免疫系统识别产生了针对该抗原的抗体，即肺癌自身抗体。由于免疫系统的敏感性和稳定性，肺癌自身抗体可以在影像学诊断出肺癌的前5年在血液中被检测出。
肿瘤自身抗体产生的机理
肿瘤相关抗原是肿瘤发生、进展过程中细胞坏死释放、脱落或者外分泌的特异蛋白产物，其与人体免疫系统相互作用可产生特异性自身抗体。自身抗体不仅具有免疫监视、免疫预防和免疫反应的作用，同时由于其在循环系统中稳定的丰度，所以也可作为肿瘤标志物。
临床上经过大量的研究发现，单一标志物的敏感性和特异性不足以满足肺癌筛查，多个标志物组合是获取高敏感性和高特异性诊断的手段。目前常用的自身抗体检测技术包括酶联免疫吸附实验、噬菌体展示技术、血清蛋白组学分析及蛋白芯片等常见方法，多种方法的应用丰富了自身抗体表达水平的检测手段。尽管如此，大多数自身抗体诊断模型的研究还没有得到有效的大规模临床验证，限制了其在临床应用的进一步发展。
肿瘤初期，机体的免疫系统可识别肿瘤细胞内表达异常的蛋白，即肿瘤相关抗原，分泌针对这些抗原的自身抗体。研究表明，多种肿瘤患者血清内均可检测到自身抗体。Baldwin第一个建立了实体肿瘤的自身免疫假说，认为当体内发生肿瘤以后，人体自身免疫系统能够针对肿瘤细胞发动抗原特异性的免疫反应。这些能激活人体免疫系统的抗原称为肿瘤相关抗原 (tumor associated antigen，TAA)。TAA大多具有肿瘤源性，参与细胞周期相关、信号转导、增殖及凋亡的调控，在肿瘤发生、演变及进展的过程中由于某些特殊的原因获得了免疫源性,通过大量的研究发现，这些肿瘤自身抗原获得免疫源性主要的途径有：
（1）过度表达、突变、折叠错误、不适当降解。例如p53，由于其过表达、突变或降解异常，在细胞质和(或)细胞核中堆积均可激活自身免疫系统。高表达的蛋白可能增加抗原负载，增加抗体初始量，因此这类自身抗体的滴度也反映了其相应蛋白的表达水平。
（2）异常表达。如肿瘤、睾丸抗原(cancer/testis antigens)正常情况下仅在人体生殖细胞中表达(如睾丸、卵巢囊胚)，但是研究发现各种肿瘤中约有40个CTA家族成员异常表达(如MAGE、SOX2、NY-ESO-1、p62)。
（3）转译后修饰作用(post translational modification)。如a-enolase糖基化、磷酸化、氧化、剪切后出现新的表位或增强自身表位的提呈，这种情况下一般被免疫系统认为外源蛋白，因而激活了免疫反应，同时也会增加MHC或T细胞受体(TCR)亲和力，产生自身抗体。
（4）异位表达。肿瘤细胞恶性转化中表达异位的蛋白也可激活免疫反应。如，cAMP依赖的蛋白激酶(PKA)，是在胞内表达，在肿瘤细胞中被分泌到胞外，在血液中可检测到而且其抗体浓度也升高。细胞内的蛋白如果重新定位到细胞表面，对于免疫系统来说也可能是“外源”的，从而也能激活免疫系统。
肿瘤细胞不断死亡可能会释放更多的异常蛋白，也可能释放蛋白酶体从而分解蛋白，暴露更多的自身表位。一般情况下，同种肿瘤可产生一种或多种肿瘤自身抗体，而不同肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型既可检出相同的肿瘤抗体，也可检出不同的肿瘤抗体。这是由肿瘤细胞生物学特性的复杂性及多态性、不同肿瘤病理类型的差异、同种病理类型肿瘤细胞的异质性和肿瘤细胞基因型及细胞表型的差异等多种因素所决定的。
肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，根据肺癌的发展又可分为不同的分期。自身抗体作为肿瘤标记物，单一的自身抗体很难准确推测出所有肺癌的发病情况。即使对于同样的肺癌，不同的患者其免疫系统的反应也是不一样的。因此需要将多个自身抗体结合在一起进行综合检测，以确定符合特定患者群体的自身抗体抗体肿瘤标志物组合。
自身抗体作为肿瘤标志物的优点
第一，人体对抗肿瘤的免疫反应是肿瘤发生早期事件之一。自身抗体的检测可以在肿瘤Ⅰ、Ⅱ期时对肿瘤进行有效诊断，便于早期治疗，提高治愈率。多项研究表明在影像学检查确诊癌症数月至数年前即可检测到自身抗体的存在，甚至有报道显示在肺癌确诊前5年就可检测到血清中有针对肿瘤抗原的抗体。
第二，肿瘤自身抗体比相应肿瘤抗原更容易被检测到。由于自身抗体的产生是通过免疫系统对肿瘤相关抗原的体液免疫反应，因此血清中自身抗体肿瘤标志物水平远比常规的抗原类肿瘤标志物水平高。而且由于抗原-抗体反应的高特异性和高敏感性，即使在血清中有大量白蛋白干扰的情况下，也较其它标志物更易准确检测到。
第三，对样本的处理和保存要求低，检测结果相对稳定。肿瘤抗原一旦被分泌出来，可能很快地被降解或清除，而自身抗体不像其它多肽一样易受蛋白酶水解，可在相当长一段时间内在血液中稳定、持续存在。自身抗体的半衰期大约是7天，血液中含量波动小，理化性质稳定。例如p53在人血液中的半衰期约为30min，而p53自身抗体的半衰期是7天。
第四，其操作所用的试剂和技术简便易行，重复性好，通过常规的酶联免疫吸附试验（ELISA）或酶联免疫分析（EIA）就可以检测。